IGF1R信号通路的活化可能介导了NSCLC对第三代EGFR-TKI的获得耐药性

不忘初心1992

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【导读】

最近研发出来的突变特异性第三代EGFR-TKI用来治疗携带T790M的耐药性肺癌细胞，但同时也不可避免地出现了针对这些新药的耐药性。韩国研究人员的最新结果显示，IGF1R信号通路的活化及相关的IGFBP3减少可能是癌细胞获得对第三代EGFR-TKI耐药性的原因，因此联合使用第三代EGFR-TKI和IGF1R抑制剂治疗携带T790M的NSCLC是非常有吸引力的治疗方案。

【全文】

在过去十年，EGFR-TKI 治疗携带EGFR活化突变的晚期NSCLC患者疗效显著。但不幸的是，由于使用10~12个月后患者不可避免地出现了抗药性，第一代EGFR-TKIs的使用最终受到限制。T790M 是导致获得耐药性的最常见机制，出现于50~60%的患者。虽然后来开发了针对携带T790M癌细胞的第二代EGFR-TKI，但临床效果并不如意，这也导致了第三代EGFR-TKI的研发。最近的临床前和初步临床数据显示，第三代EGFR-TKI对于携带T790M的晚期NSCLC疗效显著。但在真实世界研究中，即使患者对第三代EGFR-TKI反应良好，病情也最终会恶化。为了解释这一现象，来自韩国的科学家以第三代EGFR-TKI——WZ4002为对象进行了研究。他们通过使携带EGFR和T790的癌细胞长期暴露于剂量渐增的WZ4002建立了五个对WZ4002耐药的细胞系：HCC827/WR、PC-9/WR、H1975/WR、PC-9/GR/WR和PC-9/ER/WR。与亲本细胞相比，这些细胞对WZ4002的抗性要高10~100倍，对其他突变特异性抑制剂也有交互抗性。磷酸受体酪氨酸激酶芯片技术发现，IGF-1受体在PC-9/GR/WR细胞系异常活化，并相应的伴有IGFBP3减少。体外实验和移植瘤实验显示，通过shRNA下调IGF1R的表达或使用抑制剂AG-1024或单抗BI 836845抑制其活性都能使细胞恢复对WZ4002的敏感性。最后，研究人员认为，IGF1R 信号通路的活化及相关的IGFBP3 减少能导致癌细胞对 WZ4002的获得耐药性。因此，联合使用IGF1R抑制剂和突变特异性EGFR-TKI可能是克服获得耐药性的可行治疗策略。

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