|
|
|
广州中医药大学第一附属医院 罗日永
摘要：乙型肝炎病毒（HBV）感染是人类最常见的病毒感染之一。由于病毒的持续复制和机体免疫功能失调导致慢性化感染，致成慢性乙型肝炎（CHB）。目前西医尚未能找到理想药物，疗效没有突破进展。经过多年临床研究，各地学者运用中医药治疗，积累了较丰富的经验。本文用中医理论，根据其发病特点，认为本病病因病机是湿热为患，湿阻脾运；湿热相搏，耗伤肝气、肝气郁结，横逆犯脾致脾运再损，常见肝郁脾虚之候，外病及肾，脾肾阳虚。经研究，本病证型基本归纳为湿热、脾虚、肝郁、阴虚、血瘀五个证型，对指导治疗本病有较好参考意义。证型本质研究认为，各证型的变化与现代医学化验检查有相关性。治法上，本病表现出脾肾不足，湿热内蕴，故确立“健脾、补肾、清余邪”之法。健脾重在实脾，用健脾化湿与运脾消导；补肾重在温补肾阳，注意温而不燥、补而不峻；“余邪”包括湿热、血瘀，清湿热不宜过于寒凉，活血祛瘀不宜过于破败。用此法，基本方用茵陈四苓散加黄芪、桑寄生、仙灵脾、半枝莲（或苦味叶下珠）、白背叶根、丹参、山楂子等，治疗e-抗原阳性95例乙型肝炎患者，半年至一年，疗效较好，且有33例e-抗原转阴，转阴率34·75%。
乙型肝炎病毒（HBV）感染是人类最常见的病毒感染之一。全世界慢性HBV感染者约有3亿，其中大部分在亚洲地区。我国人群中慢性HBV携带者约占10%~15%。而慢性乙型肝炎（CHB）迁延不愈，又可发展为肝硬变甚至肝细胞癌。显然，积极治疗HBV感染，阻抑其向肝硬变和肝癌发展，具有重要意义。
慢性乙型肝炎的发病机制颇为复杂，现代医学认为，导致HBV感染慢性化的主要原因是病毒的持续复制和机体免疫功能失调。众多的研究发现，大多数慢性乙型肝炎患者均存在不同程度的细胞免疫功能低下，如其外周血中NK细胞活性↓，CD3，CD4，CD4/CD8比值下降，IL-2（白介素-2）下降，sIL-2R（可溶性白介素-2受体）升高等，且HBVDNA（+）者较HBVDNA（-）者变化更显著。亦有医家认为慢活肝的发病机制除与细胞免疫低下有关外，还与体液免疫亢进有关。此外，一些免疫调节物质，如RIF（花环形成抑制因子）、VLDL（极低密度脂蛋白）、肝性免疫调节蛋白、SIF（血清抑制因子）、TNF等的功能失调亦可导致肝细胞的破坏及HBV感染的发展。而上述的免疫功能失调亦很难用单纯的免疫抑制剂或增强剂来治疗。
在病毒自身方面，目前认为HBV突变引起的免疫逃避是其所以能持续复制的主要内部原因。现已发现HBV4个开放阅读框架（ORF）中C区、X区、S区、P区均可发生变异，其中研究得最多的是前C区突变和S区突变。前C区突变一般分为四种（M1-M4）[1]，而最重要的是M2，它使前C区蛋白翻译中断，HBeAg合成阻断，而逃避免疫增强压力对HBeAg的作用；S区突变[2]可影响S蛋白的抗原性，从而影响其临床检测。但这两种突变并不代表病毒复制的停止或消失，而且这些突变对病情的影响尚有争议。因此，目前主张不能单凭HBsAg、HBeAg的阴转来作为疗效判断，而应同时检测HBV-DNA。
在治疗方面，目前对于CHB的治疗原则是调节机体免疫反应，抑制病毒复制，同时还应抗坏死—炎症纤维化，阻止向进行性肝病发展。一系列抗HBV药物，归结起来，不外乎两个机制：（1）通过调节免疫反应，清除被感染肝细胞的HBV；（2）直接抑制病毒复制，阻止感染健康肝细胞。目前除干扰素α、胸腺肽和新的核苷类似物外，大多数药物的抗病毒作用未得到证实[3]。干扰素是公认的治疗CHB的一线药物，但价格昂贵，应答率低，且副作用大；拉米夫丁虽被认为是目前治疗慢性乙型肝炎最有希望的药物，但停药后易复发，并可引起HBV突变，产生耐药性。而在调节机体免疫力及防止肝纤维化方面可选择的药物不多，且副作用较大，疗效不确切。迄今国外尚无一种被注册的抗纤维化药[3]。现代医学对慢性乙型肝炎的病原体、流行病学、自然病程、发病机制、病理变化等方面均作了较深入的研究，但仍未能找到彻底治疗HBV感染的药物。中医的辨证论治，着眼于人体的全面功能状态加以调节治疗，在改善临床症状、恢复肝功能、节机体免疫以及防止纤维化方面有一定的优势。下面我们将重点讨论一下慢性乙型肝炎的中医认识及治疗。
一、病因病机
中医古籍中无“肝炎”病名，更无“慢性乙型肝炎”之称谓，但根据其发病特点及临床表现，大多数学者认为本病应属中医的“疫毒”、“胁痛”、“症瘕”、“肝郁”、“湿阻”、“黄疸”等病证范畴。现代中医对慢性乙型肝炎病因病机的认识就是在此基础上建立的。目前中医界对其病因病机比较一致的认识是：湿热毒邪侵袭人体，正气虚弱，气血失调。在这基本认识的基础上，发展为几种有代表性的学说，如毒邪学说、肝郁学说、正虚学说（主要指肝、脾、肾）、瘀血学说、以及风邪学说等[4]。虽然上述各学说偏重点不同，但均一致认为本病的病位在肝，先传脾，后及肾，最后导致正虚邪实或气血两虚，符合中医“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”以及“肝肾同源”、“久病及肾”之说。
本人在总结已故肝病名医钟耀奎教授治疗肝病经验的基础上，结合自己多年的临床实践，认为慢性乙型肝炎的发病因素可大致归纳为六点：1.湿热；2.肝气郁结；3.气滞血瘀；4.肝脾不调；5.肝阴亏损；6.脾肾阳虚。在这六点因素中，湿热是构成本病的主要病因，并贯穿于整个病程的始终，故本病虽有虚证，但大多数同时伴有湿热之证存在，即虚实夹杂，这是本病的特点，而其他五点实属病理变化。因为本病的发生过程，是湿热内侵，结于胁下，湿热相搏，耗伤肝气，导致肝气郁结，从而产生一系列的病变，如肝气郁结，不得疏泄，肝血运行障碍，会导致气滞血瘀；肝气不得疏泄，进而横逆犯脾，即肝木乘脾土，可导致肝脾失调，脾失健运；又如余邪久羁，或气郁化火，则可出现肝阴亏损之候；久病及肾，阴损及阳，又可出现脾肾阳虚之证。上述几点因素在本病的发展过程中可互为因果，并往往有两点以上因素共同存在，随着病程的不同阶段，邪正的盛衰，体质的差异，各点因素可有所偏胜。
这里值得一提的是，体质因素在本病发生、发展中占有很重要的地位。所谓“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。乙肝病毒在人群中普遍易感，但感染后的转归与结局却有很大的差别，部分正气虚弱特别是脾肾不足之人，极易使湿邪停聚，若复外邪相侵，则可内外相召，湿热合邪，造成发病且缠绵难愈；若脾肾功能健旺，卫气巩固，腠理致密，则外邪不易侵入，即使侵入亦或不发病，或发病后呈良性转归。可见，之所以湿热毒邪侵入人体后发展为慢乙肝或乙肝病毒携带者，是人体正气已虚之故。这与现代医学认为慢性乙型肝炎的发病与机体免疫功能低下或紊乱有关的观点相一致。正如《灵枢·百病始生篇》中提到的：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人，……此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形。”
二、辨证分型
慢性乙型肝炎由于急性期失治与误治演变而成，而造成正不胜邪，湿热毒邪滞留体内，病程长，证型较多。据湖北中医学院综合文献报道，其证型竟多达46种[5]，更有人把这所有的46种证型，如湿热俱盛、湿热内蕴、肝胆湿热、痰热结胸、肝热脾湿、脾虚、气虚、脾虚湿困、肝郁脾虚、脾阳不足与肝郁、肝郁气滞、肝失疏泄、肝肾阴虚、肝阴内伤、心阴不足、阴虚火旺……等等，归纳2121例，其中发现湿热134例占6.32%、脾虚597例占28.15%、肝郁785例占37.01%、阴虚179例占8.44%、血瘀426例占20.1%；亦有报道归纳30篇慢性乙肝资料总计4028例，34个证型，也与这五个证型相符，且肝郁脾虚型居多，湿热蕴结型次之，从虚实上看，属虚证者占63.2%，实证只占36.8%。以上五个证型得到大多数学者的支持。可见，这五个证型及其治疗方法基本包括了中医治疗慢性乙型肝炎的重点，有较好的参考价值。1991年中国中医药学会内科肝病专业委员会第四次学术会议将慢性肝炎分为：湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚、瘀血阻络、脾肾阳虚五种证型。此与第六届全国病毒性肝炎会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的分型基本一致，从而使慢性乙型肝炎的辨证分型有了较统一的标准。
三、常见证型实质的研究
中医证型实质的研究，是使中医现代化的重要途径之一，近年来对慢性乙型肝炎常见证型病理生理研究较多。下面就常见湿热留滞、肝郁脾虚、肝肾阴虚
、气滞血瘀四个证型病理研究归纳，以作辨证治疗的参考。
1、湿热留滞
该型病理多见于慢迁肝，表现肝细胞变性与轻度炎症改变。以胃肠功能失调为主证，GPT多长期不降或易复发，病程较短，细胞免疫功能与其它证型相比，相对地为高，IgG、IgA、IgM：CIC（循环免疫复合物）升高，C3正常，血脂也常偏高，有报告PHA皮试示功能低下，红斑均值17.7mm。
2、肝郁脾虚
本型病理特点“虚实错杂，以虚为主”，多见于慢活肝，病理多表现肝细胞变性及轻度炎症，常合并肠炎，以胃肠消化吸收功能低下为突出，GPT呈波动性升高，浊絮稍呈升高，病人可有植物神经功能失调，副交感神经功能偏亢，唾液酶活性增高，表现流涎及大量清稀唾液。细胞免疫功能低下，PHA皮试低下，红斑均值17.8mm，有见虚证IgG、IgA、IgM升高明显多于实证。部分病人Hb可降低，TTT增高，白蛋白（A）降低，球蛋白（G）升高，A/G倒置，血清胆酸升高（肝郁＞脾虚＞阴虚）。有研究135例用蛋白竞争结合法测定（CAMP为19.76±7.17）显著低于正常对照组（23.50±3.23）血浆，CGMP为13.18±6.09，显著高于正常人对照组（5.43±2.70），CAMP/CGMP比值显著降低，说明肝郁脾虚病人环核苷酸平衡失调。
3、肝肾阴虚
湿热久蕴肝脾，必耗肝肾之阴，多见于慢活肝，病理示肝细胞变性、炎症、坏死及纤维组织增生，浊絮多明显正常，若表现阴虚火旺者，则垂体—肾上腺皮质功能亢进，肝脏灭活功能降低，微血管功能下降，致血管扩张、增多、伸长、渗出增加，另外可见甲状腺功能偏亢，求偶素偏高，本型病人常见特异性细胞免疫功能亢进，PHA皮试升高，红斑均值23.35mm，IgM、IgA、IgG均有较明显增高，补体C3降低，CGMP升高，CAMP/CGMP比值降低。
4、气滞血瘀
近年来愈来愈多人研究发现，气滞血瘀为慢肝病变中心，各型慢肝均有微循环障碍及瘀血，活血化瘀疗效显著，前苏联学者对214例各型各期肝炎应用显微镜及粘度计，对眼结膜等毛细血管血流（620例次）和血液流变学（780例次）观测发现，肝炎病人有程度不同的微循环障碍，且同病情相平行，并可作为病情及预后判断的客观指标。日本学者发现重症肝炎病人肾、胰、胃肠、脾的病理改变，酷似休克时之变化，本型病理示肝细胞变性、炎症和坏死，大多伴有不同程度的纤维化增生。目前研究认为，血瘀证的病理实质有四大特点：（1）浓，RBC压积增大、高球蛋白、高血脂；（2）粘，血粘度高、球蛋白、β脂蛋白、胆固醇、甘油三脂升高；（3）凝，血凝固性增高，纤维蛋白原增加，纤溶活性降低，血浆复钙时间缩短，全血粘度增加；（4）聚，RBC电泳速度慢，而气滞血瘀型慢肝，也有上述不同程度改变，且常见细胞免疫功能降低，IgG增高，抗原抗体复合物形成。
据国外报道，多数肝病患者血铜浓度较正常值之上限高2~3倍。急慢性肝病患者血清铜高，肝硬变患者血锌低，肝锌低，尿锌则高。国内报导，慢性肝病虚证（肝阴虚、脾气虚）病人血锌均值为正常人含量的二分之一以下，其中肝阴虚病人最低，但脾气虚病人血铜均值则高于正常人，表明慢性肝病中肝阴虚、脾气虚患者与体内微量元素锌铜含量变化有一定关系。
四、治法的确立
上面已经谈到了目前有关慢型乙型肝炎的中医认识，那么在治疗方面又如何呢？一直以来，中医中药对改善症状，恢复肝功能，转换HBVM具有较肯定的作用。近年来，随着中西医结合的开展，对中医中药治疗慢性乙型肝炎的研究也越来越多，其中有辨证治疗者，有一方加减治疗者，有专方专药治疗者。虽然也取得了一些可喜的成绩，但对如何抑制乙肝病毒复制，如何使e-抗原阳性患者转阴，始终尚未有突破性进展。
本人通过长期的临床实践，虽然认为本病的发病因素有六点，但慢性乙型肝炎患者本身存在脾肾不足的体质因素，又有湿热内蕴，这是本病的主线，抓住这一主要病机，再结合不同证型作适当的加减，可执简驭繁，达到治疗的目的。因此提出“健脾补肾，兼清余邪”的治疗大法。
（一）健脾
《金匮要略》中云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾……，中工不晓相传，见肝之病，不解实脾，惟治肝也……，故实脾则肝自愈,此治肝补脾之要妙也，肝虚则用此法，实则不在用之……。”验之临床实践，我们发现慢性乙型肝炎发病过程中，常因肝郁乘脾或湿热蕴结脾胃而出现脾失健运的一系列症状，同时临床上亦常见各型慢性乙型肝炎易向肝郁脾虚转化，故在本病的五种分型中以肝郁脾虚最为常见，这与一些文献统计的结果相一致。由此可见，治疗本病上工当以实脾为先。
实脾一法在本病治疗中占有非常重要的地位，而实脾即“健脾”，是指通过各种办法使脾的运化功能健全，一方面可使脾土不受肝的乘侮，即“治未病”；一方面，使脾的运化功能健全，消除一系列证候，则可达到治疗目的，即“实脾则肝自愈”。而实脾的方法可归纳为两个方面，如热重于湿和热毒炽盛者，先着重清热利湿，使热清除则脾得以恢复健运，此为“祛邪安正”的办法，即是《金匮要略》“实则不在用之”的含义；如湿重于热和肝郁脾虚者，以健脾化湿为主，采用扶正祛邪的办法，正是《金匮要略》“补不足”的意义。鉴于慢型乙型肝炎患者病程较长，临床上又以肝郁脾虚为多见，因此运用“实脾”一法，通常是健脾化湿和运脾消导。健脾化湿喜用白术、茯苓、猪苓、泽泻；运脾消导善用山楂、布渣叶、麦芽、谷芽等，即以消为补。其中，山楂一味，被认为味酸入肝而不敛，既可消食运脾，又能活血化瘀，是治疗本病较有价值的药物之一。另外，脾与胃互为表里，在健脾的基础上可加用一两味顾护胃气的药，其中葛根最为常用，取其升阳，鼓舞胃气，兼可解酒之效。
（二）补肾
根据“五脏之伤，穷必及肾”、“久病伤肾”之说，以及现代医学研究发现肾与机体免疫功能有着密切的关系，本人在钟老“实脾治肝病”的基础上，结合自己的临床实践，提出“补肾”这一治法。补肾可分为温肾阳和滋肾阴两方面，中医理论认为阳气对生命有主导作用，肾为阳气之根，内藏“元阳”。在“元阳”的温煦鼓舞下，肝阳得以疏泄气血，温养筋脉；脾阳得以斡旋上下，生化气血。设若阳气不足，则气血势必运行滞缓，上下交通因而失畅，整个脏腑功能必将逐渐缓弱无力，以致外邪乘虚而入。而机体长期处于正邪相持过程中，脏腑的阳气进一步削弱，无力驱邪，致使病情缠绵难愈。结合慢型乙型肝炎的主要病因是湿热，“湿为阴邪，易伤阳气”，“湿邪非温不化”，因此，在运用补肾一法中，以温肾阳为主，但考虑到本病的特点，湿热合邪，湿郁可化热，热盛可伤阴，故在选方用药方面，主张药温而不燥，补而不峻，最好能兼有温养肾阳和补益肾阴之效，故多选用仙灵脾、菟丝子、桑寄生等药物。另外，由于本病有“实邪”的一面，故补肾药不宜过多，一方面免助长邪气，另一方面则取“少火生气”之意。
（三）清余邪
从发病因素中可看出，本病的“余邪”主要包括湿热、气滞和血瘀，湿热为主邪，贯穿于整个发病过程的始终，因此，清热利湿一法在本病的治疗中占有非常重要的地位，又因本病病程较长，夹杂正虚的情况，故清热利湿药的选用上应避免过于寒凉，以致伤阴伤阳，而多选用健脾利湿，清热而不伤正之品，如白术、茯苓、猪苓、泽泻、白花蛇舌草、苦味叶下珠、半枝莲等。至于气滞、血瘀究其源由，皆因湿热蕴结所致，从这一角度来看，可谓之“客邪”，然而鉴于“肝主疏泄，喜调达”、“肝藏血”的生理特点，调理气血在本病治疗中的作用也是不可忽视的。气滞、血瘀可见于本病的不同阶段，只不过是程度不同而已。有报道观察各种证型肝炎（各期）患者，均发现他们有不同程度的微循环障碍。因此在治疗上不是单独用行气活血法，而仍须以原证型治法为主，再酌选一些调理气血之品加入，其中疏肝解郁与活血化瘀药物常须互相配伍。因白背叶根既能疏肝活血，又有较好的降转氨酶效果，故临床上常用白背叶根配合山楂、丹参、郁金、素馨花、柴胡等品。
当然，在“健脾补肾清余邪”的总治法下，当病人出现肝阴不足的表现时，亦应“因证施治”，酌加一些养阴药，但不能过于滋腻，以免有碍脾运，常用的药物有女贞子、旱莲草、首乌、沙参、麦冬、桑椹子、枸杞子等。但为顾护脾胃，常配合山楂、茯苓、麦芽、谷芽、内金等运脾消导而不温燥之品一起使用，以达到养阴而不碍脾的目的。
五、健脾补肾法治疗乙肝e抗原阳性95例临床观察
1993-1996年本人运用健脾补肾，佐以清热利湿法，系统治疗及观察95例e抗原阳性患者，取得较为满意的疗效[6]，现摘录如下：
1．临床资料
男性60例，女性35例。7岁以下9例，7~18岁31例，18~35岁49例，35~59岁6例。其中学生35例，职工22例，外来工20例，农民18例。病情一年内7 例，1~2年22例，2~5年33例，5年以上19例，不详者14例。
1．2病例选择
经化验检查HbsAg、e-抗原、抗-HBc均阳性（即所谓“大三阳”）。其中由26例ALT有不同程度升高，改良赖氏法（25u以下属正常）30~50u 12例，50~100u 8例，100u以上6例。
2．治疗方法
健脾补肾，佐以清热利湿。方药组成：猪苓20g、茯苓20 g、白术15 g、泽泻20 g、黄芪30 g、桑寄生30 g、菟丝子（或仙灵脾）12 g、葛根30 g、半枝莲（或苦味叶下珠）30 g、白花蛇舌草30 g、白背叶根30 g、山楂15 g、丹参20 g。脾虚明显者可加党参20 g，兼肝肾阴虚者可加女贞子20 g、旱莲草20 g、桑椹子20 g、枸杞子12 g。每周诊查1次，每日服药一剂，3个月为1疗程。
3．治疗结果
95例治疗2个疗程后，9例e-抗原转阴；治疗3个疗程后，有14例转阴；治疗4
个疗程后，有10例转阴，合计33例e-抗原转阴，转阴率达34.75%。而33例中有3例HbsAg同时转阴，抗-HBs阳性。ALT一个月后降至正常者21例，2个月后降至正常者5例。HbsAg滴度有不同程度降低，降至5以下至正常者17例，降至10~5者58例。
4．经验与体会
慢乙肝以及乙肝病毒携带者，从病毒感染途径分析，病因以湿热毒邪为患，其病机，中医认为“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，“肾为先天之本”、“脾为后天之本”，脾肾不足者，感受湿热毒邪，结于肝脏，抑郁肝木，易犯脾土，导致肝郁脾虚之候，病久及肾，肾阳亦惫。湿热蕴结日久，伤及肝、脾、肾，三脏，使阴阳气血失调，形成“湿热余邪兼血瘀，肝郁脾肾气血虚”的状态。
现代医学研究认为，本病与人体自身免疫功能失调有密切关系，首先是肝细胞内病毒持续复制和携带状态，其次是免疫复合物清除不全，积聚于血循环中，进而沉积在周身各处小血管基底膜，再就是免疫调控障碍。那么，如何提高人体抗乙肝病毒免疫反应使病毒感染停止？如何恢复免疫调节功能使自身免疫进程停止？如何抗肝细胞的损害？关键在于补脾肾，兼清余邪。现代研究认为：黄芪、白术、猪苓、茯苓、仙灵脾、菟丝子等健脾补肾药可增强细胞免疫功能，半枝莲、白花蛇舌草可调节机体细胞免疫和体液免疫，而苦味叶下珠对乙肝病毒则有很强的抑制作用。因此，确立“补脾肾，兼清余邪”的中医治法，从体质上进行全面的调节，可达到“扶正祛邪”的目的。
最后还要强调一点的是，提高机体免疫力，调节机体免疫功能，并非一朝一夕所能做到，而是需要较长的时间。从上述33例e抗原转阴者的治疗过程可看出，要取得效果起码要半年，大多数需要一年甚至更长时间。故治疗本病，一定要有耐心，坚持服药，切忌“性急遭迟病，更医致杂投”。
参考文献：
[1]王志刚,毕平安,王兆丰,等.HBVX基因及前C区突变对临床的影响.临床肝胆病杂志,1998;14(2):76~78
[2]徐陈槐,刘克洲.乙型肝炎病毒S区基因变异与临床.肝脏,1999;4(1):56~59
[3]徐克成，危北海，姚希贤，等．慢性乙型肝炎当代中西医结合治疗．世界华人消化杂志，1999;7(11)
[4]盛国光.慢性乙型肝炎中医病因病机的探讨.中西医结合肝病杂志,1997;7(2):126~127
[5]王威,刘勇.中医药治疗慢性乙型肝炎概述与展望.辽宁中医杂志,1998;25(10):494~495
[6]罗日永，何钜楠.健脾补肾法治疗乙肝e-抗原阳性95例临床观察.广州中医药大学学报；1996；13（3、4）:21-22
[7]罗日永.学术年会资料选编广州中医学院编.1989-1990 ：77~81
[8]李富生，等主编.常见病中医临床治疗进展.北京：中国中医药出版社.1991：19~29
[9]周世文，等.实用中西医结合杂志.1992（2）：88 |
|
发表于 2008/6/20 17:48:06
楼主