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骨关节炎的特异性药物治疗
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科
张文 董怡
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种退行性疾病，主要表现为关节软骨代谢异常和关节骨结构损坏，严重时导致功能丧失。OA的发病率很高，65岁以上的老年人中，70％有OA症状，是最常见的关节病变，并且是导致成年人长期残疾的第二大病因。如何防止和治疗OA日益为人们所重视[1]。以往OA的治疗以缓解症状即减轻疼痛为主，包括非药物性、药物性和外科手术。根据国际风湿病协会（International League Against Rheumatism, ILAR）和世界卫生组织(WHO)的倡议，目前治疗OA的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物主要包括口服非阿片类止痛药（对乙 氨基酚、中枢镇痛药）、非甾体抗炎药和关节腔内注射糖皮质激素。这类药物主要是抗炎、止痛，即症状改善药。特异性药物是最近10年左右开发用于治疗OA的药物，也称慢作用药，这类药物可阻止或减慢OA的病理过程，抑制引起组织损伤和关节软骨退行性变的相关因子。慢作用药包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因和关节腔内注射透明质酸。虽然目前还没有任何药物被分类为病情改善药，但许多关于硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的临床试验结果提示这两种药物很可能具有同时改善OA病人症状和关节结构的药物[2]。本文将重点阐述有关可能改善OA骨结构药物。
硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素在美国作为营养保健品。在过去的30～40年中发现两者治疗OA有效。它们的治疗作用在1997年出版的关节炎治疗（The Arthritis Cure）一书中被着重强调[3]，书中描述这两种药为OA治疗的有效药物，且可能修复OA软骨结构的损伤。以后这些药物在市场上的销售明显增多。Menzel EJ等对硫酸软骨素和单聚氨基葡萄糖进行了比较。硫酸软骨素有明显的亲软骨性，如它可优先进入软骨组织。与传统的非甾体抗炎药如布洛芬和消炎痛等不同，硫酸软骨素的抗炎作用不明显，却无任何毒副作用。硫酸氨基葡萄糖是多功能蛋白聚糖合成的前体物质，是一种生理性的必须物质，但它亲软骨性较硫酸软骨素低[4]。本文对硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素治疗OA的机制和疗效进行综述。
OA的病理基础
关节软骨由软骨细胞、水、蛋白聚糖(proteoglycans)和II型胶原组成。蛋白聚糖是软骨细胞产生的大分子量物质，是软骨基质最重要的组成成分，充斥于由胶原纤维构成的网状结构中，维持软骨的硬度、弹性、光滑以及抵抗机械性创击和压力。蛋白聚糖是由聚氨基葡萄糖（glycosaminoglycans， GAGs）、硫酸软骨素和硫酸角质素所组成的蛋白聚合物联接在透明质酸长链上而构成。II型胶原主要维持软骨结构的完整性。OA发生时，软骨基质蛋白聚糖生物合成和分解异常，炎症介质如白介素1和肿瘤坏死因子增加，滑液和软骨细胞中的金属蛋白 、胶原 和前列腺素等增加，破坏胶原和蛋白多糖，导致关节软骨局部软化、磨损及结构破坏。
硫酸氨基葡萄糖
氨基葡萄糖在几乎所有人类组织中（包括软骨）均存在，是关节软骨生物合成和刺激合成聚氨基葡萄糖及透明质酸骨架的基本物质。聚氨基葡萄糖和透明质酸是形成关节中蛋白聚糖所必需。在人类及动物生化和药理学方面的研究证实，硫酸氨基葡萄糖能有效控制OA的疼痛、减缓或逆转OA退行性变的进展。氨基葡萄糖在人体中由一组氨基酸和葡萄糖合成、产生，该分子继尔乙 化成为乙 氨基葡萄糖。透明质酸、硫酸角质素、4－硫酸软骨素和6－硫酸软骨素组成了乙 氨基葡萄糖的重复单位[5]。
氨基葡萄糖以硫酸、盐酸、N－乙 或氯化物的形式在药物及一些健康食品中存在，为右旋异构体。目前研究最多的是硫酸氨基葡萄糖，硫酸和盐酸盐衍生物在纯度、盐含量、氨基葡萄糖生物活性和等价剂量上均不同。结晶硫酸氨基葡萄糖是用几丁质（壳多糖）合成的纯品，对OA有重要的治疗作用。在一些制剂，氨基葡萄糖与硫酸软骨素结合，可保持关节的黏度，促进软骨修复和抑制降解软骨 的产生。
硫酸氨基葡萄糖分子量较小，为456.42，是天然氨基单糖氨基葡萄糖的硫酸盐衍生物，氨基葡萄糖本身的分子量为179.17。氨基葡萄糖的药代动力学已分别在狗、大鼠和人中经静脉、肌肉及口服三种不同途径进行研究。在小肠的PH环境中约50％以上的氨基葡萄糖是不带电荷的，因此可快速被吸收。口服90％被吸收，迅速弥散到血液，并分布到组织和器官，和血浆蛋白结合率少于10％。口服后4小时，血药浓度达到峰值。服药后1～8小时，在肝、肾、胃壁、小肠、脑、骨骼和关节软骨等部位均可测出浓度递增的硫酸氨基葡萄糖，24小时后开始下降。半衰期为18小时。氨基葡萄糖经肝脏代谢为较小的分子，最终成为二氧化碳、水和尿素。约10％从粪便中排出。吸收的药物约20％～30％可出现于尿液中，近70％的氨基葡萄糖以CO2形式呼出，8％～10％保留在组织中。静脉的药代动力学与口服相似，但浓度较高。
在大鼠中进行研究，发现C14标记的氨基葡萄糖摄入后4小时在软骨中即有显影。氨基葡萄糖可被软骨细胞吸收进入蛋白聚糖，再分泌至细胞外基质中。硫酸成分在蛋白聚糖中起重要作用，因为GAGs是高度硫酸化的。在体内试验中，无机硫酸盐的消耗可导致GAGs的合成减少，外源性硫酸的加入能拮抗因硫酸盐消耗而出现的有害作用[6]。
骨关节炎的特异性药物治疗
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科
张文 董怡
氨基葡萄糖是一改善结构药物
氨基葡萄糖是治疗OA的慢作用药物。在体内试验中尚未证实其软骨保护作用，但体外试验结果提示它可有益于软骨的代谢。支持该结论的试验如下：（1）当氨基葡萄糖加入培养的OA患者软骨细胞中时，随剂量不同，蛋白聚糖的合成有不同程度增加。（2）氨基葡萄糖对人软骨细胞基因的表达有影响，如聚合素（aggrecan）的mRNA在稳定期水平增加2倍[7]。（3）氨基葡萄糖能增加人胎儿软骨细胞特异性II型胶原的合成。（4）氨基葡萄糖能抑制IL－1介导的软骨细胞中聚合素 的活性。
Lippiello L等人给骨关节炎模型的兔补充盐酸氨基葡萄糖、低分子量硫酸软骨素和抗坏血酸锰， 分别观察上述单个药物和几种药物联合治疗是否能减缓软骨退行性变的过程。他们用计算机定量的方法分析以safranin 0染色的股骨髁切片，从组织学上检测病变的级别和程度。在给予氨基葡萄糖、硫酸软骨素和抗坏血酸锰喂养的兔子中无一例出现严重病变（Mankin 分级为7级以上）。总线性受累（受累表面的毫米数）和总级别（平均级别×每个动物受累的数目）在给予联合喂养兔子中比安慰剂喂养者显著下降（分别为59％和74％）。单独用氨基葡萄糖或硫酸软骨素或抗坏血酸锰喂养的动物关节受累情况也较安慰剂喂养的动物为轻，但未达到联合喂养的水平。在体外试验中，盐酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素可协同作用刺激蛋白聚糖的合成。硫酸软骨素和抗坏血酸锰能有效抑制退行性 的活性，而盐酸氨基葡萄糖无此作用。该试验证实，用上述三种药物联合治疗骨性关节炎对病情的改善作用（减缓软骨退行性变的过程）优于任何一种药物单用[8]。
Piperno M等的研究表明硫酸氨基葡萄糖可调节人类骨关节炎软骨的异常活性从而改善患者的症状。他们用OA患者的关节软骨进行培养，观察培养细胞和培养液中硫酸氨基葡萄糖对蛋白合成、酪蛋白酸 、磷酸酯 A2（PLA2）和蛋白激 C（PKC）活性的影响以及对一氧化氮和cAMP产生的影响。结果发现，硫酸氨基葡萄糖能显著降低软骨细胞PLA2和胶原 的活性，而在培养液中上述两种 的活性却未改变。硫酸氨基葡萄糖能显著增加蛋白的合成，且呈剂量依赖性。GS还显著增加PKC的产生，但对一氧化氮和cAMP无影响。因此，GS可通过作用于PKC、细胞PLA2、蛋白合成以及可能的胶原 活性的改变而调节培养的OA软骨细胞的代谢[9]。
抗炎作用
氨基葡萄糖除对软骨代谢有作用外，还有抗炎作用。在对大鼠关节炎模型研究中证实，氨基葡萄糖有抗炎作用。虽然该作用比消炎痛低50～300倍，但消炎痛的毒性比氨基葡萄糖高100～400倍，因此，氨基葡萄糖仍有优势。氨基葡萄糖的抗炎机制与NSAID不同，氨基葡萄糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的蛋白多糖，稳定细胞膜，从而起抗炎作用。氨基葡萄糖还可减少由巨噬细胞产生的超氧化物自由基，抑制损伤软骨的 如胶原 和磷脂 A2。将氨基葡萄糖与NSAID（如双氯芬酸、消炎痛、 罗昔康）联合应用，可减少2－2.7倍NSAID的剂量[10]。
临床研究
氨基葡萄糖的临床研究最早是1969年在德国进行，比较氨基葡萄糖与NSAID及安慰剂治疗OA的疗效，以后欧洲和亚洲等都进行了多项临床试验。80年代的结果表明：OA患者服用氨基葡萄糖后关节疼痛、压痛、肿胀和活动范围等均有明显改善[11]。90年代以后的临床经验也一样，如Muller-Tabbander等将200例膝OA患者随机分成氨基葡萄糖1500mg/日和布洛芬1200mg/日两组，共服4周。结果用Lequesne指数进行评价，试验前两组患者的Lequesene指数平均为16，4周时每组都平均下降6点，两组之间比较无显著性差异。然而出现反应的时间不同，在第一周末布洛芬组有48％的患者症状减轻，而氨基葡萄糖组仅28％；第二周末时，两组症状减轻的人数有可比性，第4周末时。分别有52％和48％的患者有治疗反应。不良反应的发生率在布洛芬为35％，而氨基葡萄糖组仅6％，后者退出率也低[12]。
Noack和同事对252例膝OA患者进行了4周的安慰剂对照研究，了解硫酸氨基葡萄糖1500mg/日的疗效。结果显示，硫酸氨基葡萄糖在Lequesne 指数的改善明显优于安慰剂组，有55％的患者Lequesne 指数下降了3点[13]。Rovati等随机分组研究329例OA患者，分别口服氨基葡萄糖1500mg/日、 罗昔康20mg/日、氨基葡萄糖加 罗昔康联合治疗或安慰剂，治疗时间为90天，停药后随诊60天，氨基葡萄糖组Lequesne指数下降了4.8点，联合治疗组下降了4.6点， 罗昔康组下降2.9点，安慰剂组下降了0.8点。氨基葡萄糖的治疗反应明显优于 罗昔康或安慰剂治疗组(p=0.001)。停药60天后，Lequesne指数在氨基葡萄糖组仅上升0.4点，而 罗昔康组则上升1.7点(p=0.001)。该研究中 罗昔康组和氨基葡萄糖组患者对药物出现治疗反应的时间无明显差异[14]。Reichelt等评价155例膝OA患者，比较肌注硫酸氨基葡萄糖400mg，每周2次，共6周，与注射安慰剂比较，结果用Lequesne指数判断，分别有55%和33％的患者有治疗反应[15]。
Reginster JV等应用随机双盲安慰剂对照临床试验首次证明硫酸氨基葡萄糖有明显的保护软骨的作用。该试验对212例膝OA患者随机分组，给予口服氨基葡萄糖1500mg或安慰剂，每天一次，持续3年。在治疗前和治疗后的1年和3年分别拍每一侧膝部充分伸展负重时的前后为X相，应用数字图象分析的方法，测定胫、股骨关节中间间隙的平均关节腔宽度和关节腔最窄处宽度。患者症状每4月用WOMAC指标进行评价。结果，口服安慰剂的106例患者关节腔进行性狭窄，3年后关节腔平均缩小0.30毫米，而106例服用硫酸氨基葡萄糖的患者关节腔平均缩小-0.06毫米，关节腔最窄处也无显著性变化。用WOMAC指数比较，口服安慰剂的患者症状比应用氨基葡萄糖治疗者症状稍有加重，治疗组和安慰剂组在安全性及早期退出试验的原因方面无显著差异。因此认为，硫酸氨基葡萄糖的长期改善关节结构变化和缓解症状的作用提示很可能成为一种缓解关节炎的药物[16]。
1998年一项检索从1975年1月至1997年3月所有关于硫酸氨基葡萄糖治疗人OA的研究并进行的哨萃分析结果显示：对乙 氨基酚、NSAID治疗OA仅为缓解症状，不能控制病情，且副作用较多。而硫酸氨基葡萄糖在对软骨有保护作用，部分报告可逆转或至少可阻止OA的进展，且副作用很小。无论口服、静脉、肌肉或是关节内注射均可缓解关节疼痛、压痛，改善关节活动度和行走速度。在一些研究，硫酸氨基葡萄糖与布洛芬对症状减轻作用相同甚至优于布洛芬[17]。现已进行的有关硫酸氨基葡萄糖的临床研究结果证明，硫酸氨基葡萄糖对OA有较好的治疗作用，可减轻患者症状，比NSAID的不良反应少，还可能有改善关节结构的作用。硫酸氨基葡萄糖的不良反应很少，少数患者有轻微和短暂的胃肠道不适，如恶性和便秘，偶见轻度嗜睡。
骨关节炎的特异性药物治疗
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张文 董怡
硫酸软骨素
从软骨中提取制备的硫酸软骨素含有4－硫酸软骨素和6－硫酸软骨素，然而，这些大分子的聚氨基葡萄糖从胃肠道吸收的百分比很低，仅10％被吸收，而硫酸氨基葡萄糖则有90％被吸收。因此，硫酸软骨素最早应用时是经非胃肠途径，而近年来常用口服。
结构改善和抗炎作用
硫酸软骨素和硫酸氨基葡萄糖一样，均有抗炎活性，也影响软骨代谢。实验发现口服硫酸软骨素后可显著减少由于棉花或海绵等植入而导致的肉芽形成。在佐剂性关节炎中研究发现，硫酸软骨素可减轻炎症反应，减少溶 体 的释放[18]。在研究chymopapin诱导关节软骨损伤的兔模型中发现，注射chymopapin 之前接受肌注或口服硫酸软骨素的兔关节软骨蛋白聚糖的丢失明显少于安慰剂组[19]。Bassleer等在体外研究中发现，将硫酸软骨素加入人关节软骨细胞培养液中，可导致细胞外基质蛋白聚糖浓度升高，与剂量相关的软骨细胞溶胶原活性也下降。
临床研究
Mazieres等用硫酸软骨素和安慰剂对照治疗了120例OA患者，共3月，停药后随诊2月。试验期间患者允许服NSAID。结果，用硫酸软骨素组患者NSAID的用量明显减少。另外，用VAS（视觉仿真量表）判断关节痛、Lesquene指数以及患者和医生总体评价等指针均显示硫酸软骨素组临床有明显进步(P<0.05)[20]。另有研究56例膝OA患者，用硫酸软骨素与安慰剂进行双盲、对照研究，47例（硫酸软骨素组25例，安慰剂组22例）完成了一年观察，结果关节活动度、肿胀在研究组均明显好转。
Bucsi和Poor观察两组各40例OA患者，分别服用硫酸软骨素800mg/日和安慰剂。用Lequesne指数、VAS、20米步行时间、患者和医生总体评价等指标来判断疗效，结果硫酸软骨素组较安慰剂组患者使用对乙 氨基酚的量明显减少[21]。
Bourgeois 等研究了127例用硫酸软骨素和安慰剂对照，结果Lequesne 指数和VAS的好转程度在硫酸软骨素组均优于安慰剂组。Morreale等研究了146例膝OA患者，其中74例口服硫酸软骨素400mg, tid，共3月，停药后随诊3月；72例口服双氯酚酸50mg，tid，共1月，停药后随诊5月。用双氯酚酸治疗的患者在第10天关节疼痛减轻，但停药后很快又出现；用硫酸软骨素治疗的患者在30天后出现明显治疗反应，且治疗反应一直持续至停药后3月。硫酸软骨素治疗组患者的Lequesne指数在治疗3月时比未治疗时低78％，双氯酚酸组的该指数在治疗30天时比未治疗时低62.6%。停硫酸软骨素3月后，Lequesne指数仍较治疗前水平低64.4%，然而，双氯酚酸停药后3月时该指数仅较治疗前低29.7%。因此，硫酸软骨素停药后治疗作用的持续时间较传统NSAID长。
有两项了解硫酸软骨素是否能改善OA患者放射学变化的研究。用计算机化技术来分析、测量膝关节胫、股中点距离。患者口服硫酸软骨素 800g/日或安慰剂治疗。1年后，安慰剂组的OA患者胫、股骨之间关节间隙宽度较硫酸软骨素治疗组明显缩窄(p≦0.05)，但后者膝关节宽度较治疗前无显著变化。由于关节间隙狭窄的速度一般很慢，所以，该项研究还需进行更长时间才更有意义。
Verbruggen 和同事对硫酸软骨素治疗手OA的患者进行了持续3年的研究，主要观察OA患者手放射学的改变。试验设计如下：119例手OA患者，分别用N＝正常，S＝典型OA，J＝关节间隙狭窄，E＝侵蚀性OA，R＝关节变形评价关节损伤程度。结果：34例服用硫酸软骨素400mg tid与85例接受安慰剂对照的患者比较，3年期间每年进行手关节相检查。结果治疗组中仅8.8%有S和J改变的患者出现侵蚀，而安慰剂组则有29.4%出现侵蚀。上述两种研究表明，硫酸软骨素可能有软骨保护作用[22]。
骨关节炎的特异性药物治疗
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科
张文 董怡
OA的其它药物治疗
双醋瑞因（Diacerein）是白介素1β（IL－1β）抑制剂，也是近年来上市的治疗OA的特异性药物之一，临床研究表明，该药对髋关节OA软骨结构有改善作用，可减缓髋OA关节间隙狭窄的进程[25，26]。与硫酸氨基葡萄糖相比，双醋瑞因对髋关节OA效果较好，而前者对膝OA效果较好[27]。近年来关节内注射透明质酸对OA有一定疗效。此外，目前正在进行临床试验的药物，如鳄梨和非可皂化大豆等也可能对OA症状有一定缓解作用。
总结
McAlindon和Towheed等分别进行的哨萃分析对氨基葡萄糖和软骨素治疗OA进行了全面的总结。McAlindon和同事[23]收集了所有双盲、安慰剂对照、治疗时间超过4周，经口服或非胃肠道应用氨基葡萄糖或软骨素治疗膝或髋OA的临床试验。有13个符合标准（7个氨基葡萄糖试验，6个软骨素试验）。作者用总疼痛计分或Lequesne指数作为初级疗效测定，如果上述指标与安慰剂组比较改善325％，且统计学检验有显著性差异（p<0.05），则认为是疗效呈阳性。统计结果，所有13项试验均为疗效阳性结果，证实两种药物对OA患者有明显作用，氨基葡萄糖组与安慰剂比较指标改善39.5%，软骨素与安慰剂比较改善40.2%。因此证明氨基葡萄糖和软骨素是治疗OA有效的药物。Towheed等[24]总结了9个关于硫酸氨基葡萄糖治疗OA的随机、对照研究，在与安慰剂比较的试验中，治疗组的疗效总是优于安慰剂组。在两项与布洛芬对比的试验中，一项的结果是硫酸氨基葡萄糖优于布洛芬，另一项两药物之间无显著性差异。
众多基础及临床试验均表明，硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素可缓解OA的关节症状，还可能具软骨保护和修复作用，且这两种药物的疗效维持时间也较长。
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