由美国贝勒医学院牵头的多家研究机构发现，补充NMN可以通过调节“长寿蛋白”S1活性来稳定端粒结构，并改善肝纤维化。[url=http:///mitem.jd.hk/product/10043542180560.html]nmn[/url]的相关问题可以到网站了解下，我们是业内领域专业的平台，您如果有需要可以咨询，相信可以帮到您，值得您的信赖！[align=center]https://www.zjaoya.com/data/attachment/forum/202302/01/182351jhkyi5rggthe28xi.jpg[/align]
端粒（T）是染色体末端的一小段DNA，类似于染色体的“帽子”，保护着染色体携带的所有遗传信息。端粒的长度代表着生命的长度，当其受损、长度异常缩短时，可能就会引起某些疾病。研究表明，端粒受损可增加组织纤维化风险，而肝是比较易受到影响的脏器，然而端粒缩短究竟是如何导致肝脏疾病，尚不完全清楚。
来自美国贝勒医学院（BCM）、美国MD安德森癌症中心（MDACC）和宾夕法尼亚大学（UP）等多个机构的科学家A等人在小鼠中进行的一项关于端粒与肝纤维化的研究[1]，似乎解开了这一谜题。
研究表明，肝脏组织中受损的端粒在一种为53的蛋白（人体抑癌基因表达的蛋白，参与DNA修复）的作用下，抑制一类叫做S的蛋白的活性，导致DNA损伤积累；而补充β-烟酰胺单核苷酸（N，NMN）可以使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（N，NAD+）水平增加，调节S1（S蛋白家族中的一种）活性来逆转端粒缩短，从而抑制DNA的损伤反应，并改善肝纤维化（图1）。目前，该研究已发表在《细胞》（C）杂志子刊《细胞代谢》（CM）上。
图1端粒损伤与S、NAD+、肝纤维化之间的关系。
S活性降低会加速肝脏疾病的发生发展
S常被人们称为“长寿蛋白”，共有7种不同类型（S1-7），主要通过NAD+来发挥作用，可影响基因表达、DNA重组和修复、细胞凋亡和代谢等多种生理过程，与衰老、代谢等疾病密切相关。目前，S1是7种蛋白中研究比较为深入的一种，已被证明在肝脏疾病的发展中具有重要作用，其活性降低会加速肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗（胰岛素对糖的代谢能力下降），并可能导致炎症反应和氧化应激反应（衰老的内在原因之一）。
端粒功能障碍抑制S的水平
端粒缩短和S抑制都具有促进肝脏疾病发展的风险，且二者可能存在某种联系。有研究表明[2]，哺乳动物中S1、2、6均可与端粒结合，是端粒保持完整、发挥功能的必需物质，但反过来端粒对S及相关疾病的影响尚不完全清晰。因此A团队在动物中探究了端粒功能、S或许和肝脏疾病之间的联系。
首先，A团队培育出缺少端粒酶（维持端粒长度的关键蛋白质）的模型小鼠，并进行继代培养。由于缺少端粒酶，端粒越来越短，模型小鼠（尤其第四代鼠）出现早衰迹象，并具有端粒功能障碍的典型特征，如干细胞受损、组织再生缺陷、组织萎缩、心肌疾病和寿命缩短[3]。
为了探讨端粒功能障碍和S蛋白表达之间的关系，A等人检测了正常鼠和端粒功能障碍模型鼠肝脏组织中的S蛋白水平。结果发现，与正常鼠相比，端粒功能障碍模型鼠肝脏中的S（S1-7）水平显著降低（图2左），说明端粒功能障碍可抑制S的水平，且该作用可能是依赖于53完成的（图2右）。
图2S1-7蛋白水平在第四代模型鼠中显著下调（图左），而当敲除模型鼠中的53蛋白后，S1-7的活性又恢复至与正常鼠相似水平（图右）。
NMN可显著改善小鼠肝纤维化
S依赖于NAD+调节，而增加NAD+水平已被证明可以预防高脂饮食引起的肝病和胰岛素抵抗，并改善肝脏再生。因此，A等人猜想通过补充NAD+提高S蛋白水平和活性，或可对抗端粒功能障碍导致的肝病。因此，A等人在小鼠中测试了NMN（进入体内可直接转化为NAD+）是否可以改善端粒功能障碍导致的肝纤维化。
分别给端粒功能障碍模型鼠（以下简称模型鼠）和正常鼠注纤维化诱导剂（CC4）来形成肝纤维化模型。在注CC4前2周开始给予小鼠NMN（5M），直至CC4给药后4周（2μL,每周2次，共注12次），比较模型鼠和正常鼠的纤维化评分，以确定NMN能否改善模型鼠的肝纤维化。
结果显示，与正常鼠相比，模型鼠的肝纤维化评分更高，说明肝纤维化程度更高。而当使用NMN后，模型鼠的纤维化评分降低至正常鼠的水平。此外，NMN还进一步改善了正常鼠的肝纤维化评分。这说明，论是否有端粒功能障碍，NMN均可有效改善肝纤维化（图3）。
图3NMN可改善端粒功能障碍小鼠和正常小鼠的肝纤维化。图左中为红色信号代表肝星状细胞（引起肝纤维化的主要细胞）的激活情况，相比未处理，NMN可使红色信号减弱。
NMN可稳定端粒，并部分依赖于S1来改善肝纤维化
为进一步了解NMN如何保护端粒免受损伤，A等人分别分析了NMN与端粒长度、S蛋白之间的关系。基于S1在端粒和肝病中的作用，A等人将研究重点放在S1上。
结果显示，1）端粒试验：与正常鼠（黑色）相比，模型鼠（蓝色）的端粒显著缩短，而使用NMN后，该类小鼠端粒有延长趋势（红色）：
图4NMN可改善端粒功能障碍小鼠的端粒长度。
2）S1试验：与正常表达S1模型鼠相比（蓝色），不表达S1显著增加了肝纤维化评分（绿色），但使用NMN后，正常表达S1模型鼠的肝纤维化评分显著降低（红色），但不表达S1的模型鼠纤维化评分降低的幅度不及正常表达S1的模型鼠（红色）。说明，NMN对肝纤维化的改善作用部分依赖于S1参与。
图5NMN对肝纤维化的改善作用部分依赖于S1。
NMN维持端粒长度需依赖S1参与
上述试验分别考察了NMN与端粒长度、S蛋白的关系，而二者之间有何关联，A等人也进行了探究，探究NMN对小鼠端粒长度的影响是否依赖于S1参与。
结果显示，在端粒功能正常的小鼠中，不论S1表达与否，NMN均不影响端粒长度；而在端粒功能障碍的小鼠中，S1正常表达，NMN便可显著延长端粒长度，但S1不表达，NMN则显著效果。说明，NMN维持端粒长度的作用需要S1参与。
图6NMN维持端粒长度的作用需要S1参与。其中，红色信号为端粒，蓝色信号为细胞核。
A团队的研究表明，在DNA损伤的情况下，肝脏组织中受损的端粒在53蛋白的作用下，抑制了S活性，导致DNA损伤积累；而补充NMN可提高NAD+和S水平，并以部分依赖S1的方式维持端粒长度，从而抑制DNA的损伤反应，改善了端粒相关的肝脏疾病。目前该研究尚处于动物验水平，但这为证NMN改善人类肝纤维化的临床试验打下了一定的基础，也为改善其他与端粒功能异常的相关疾病提供了新的方向。
参考文献
[1]AH,CA,R-AC,TDISRDT-DD[J]CM,2022,29(6)
[2]DEG,AOM,BBL,PS:PII[J]C,1990,63(4):751-762
[3]SEü,CS,LMT[J]N,2022,470:359-65
文章来源：08 |
发表于 2023/2/4 17:56:48