质量标准与中草药发展的现代化
药材质量标准与中草药发展的现代化（摘自西部药学论坛首阳真人）
中药是我国传统文化的瑰宝，几千年来，为中华民族的繁衍昌盛，为人民群众的健康保健作出了巨大贡献。随着科学技术和社会的发展，人类对天然药物的要求越来越高，世界各国普遍重视天然药物，并竞相采用现代科学技术进行研究开发，国际市场竞争更加激烈，中药行业面临着现代化的紧迫任务。
目前，全国经营性的中药材品种在1000种以上，其中80％来自于野生资源，野生药用植物仍是中药材的主体，无论是种类上还是数量上均占有绝对优势。另据不完全统计，我国现有药用植物11146种（含亚种、变种），分属385科、2312属。其中藻类、菌类，地衣类低等植物467种，分属92科、178属；苔藓、蕨类、种子植物等高等植物1万多种，分属293科、2134属，约占药用植物资源总数的95％，其中种子植物约占90％。多来源的事实造就品种的混乱，也造成研究和规范化的困难。
尽管中药的疗效不容质疑，但由于其质量不稳定及缺乏科学的质量评价体系，严重地影响了我国中药产品在国际市场的声誉，并制约了其在国际市场的竞争力。美国FDA将依据检测数据制订针对麻黄类产品的新分析方法和质量标准，并在全球启动使用。此举意味着麻黄类产销市场格局将发生改变，且很多中药将面临同样命运。继麻黄后，美国将很快对人参、银杏、贯叶连翘、马兜铃酸等20余种中草药重新制订质量标准和分析方法，今后达不到这些严格标准的产品，将无法对美国和欧美国家出口销售。缺乏客观反映中药质量的质量标准成为中药现代化、国际化的一个大的绊脚石。中药要现代化，民间草药的开发要现代化，就首先要标准化，质量标准就成为中药现代化的前提。
一、完善的质量标准对生产的指导意义
质量标准是评价一个产品综合质量的客观指标。当前我国药用植物开发利用还存在的诸多问题，大多与控制质量的标准有一定的关系：
1、对质量标准研究的投入不够。对药用植物资源的收集研究工作做得不多，基础科研投入和质量有待提高。对一些未列入国家、地方标准，但又在民间特别是草药（包括少数民族地区长期入药的植物）未进行充分挖掘、整理，缺乏一些基础性研究工作。对一些目前未知药用价值，甚至可能是未知的植物种类少有进行保存研究。对已经生产的制剂尤其是卫生部甚至是药典上的品种，部分原料药无法定的标准，例如小叶榕、皂矾等。
2、对已知药材质量的标准，大多还停留在简单的控制水平上，部分如水蛭、灯心草等仍然仅仅靠简单的外观形态检定。对中药质量标准的规定主要体现在2000年7月1日开始执行的2000版中国药典一部（药材部分），其中共收录了992种成药和药材，有含量测定的308项，其中115项是采用高效液相色谱法的。收载对照药材152种，对照品213种。大多数中药材无浸出物或含量测定控制项目，现行药典与部颁中药材标准中收载的中药材635种，列有浸出物和含量测定项目的仅有234种，占36.8％。规定有含量测定或浸出物检查或杂质限度检查的中药饮片及炮制品34种，仅占5.4％。绝大部分无安全性方面的控制办法，仅有少量的如甘草控制量了农残、雄黄控制了有害砷；相当的测定成分并不能反映质量和疗效之间的关系，比如黄连、黄柏中的盐酸小檗碱，石膏中的硫酸钙。部分药材缺乏专属性强的鉴别方法，不易与同科同属类似植物相区别。例如，药典规定细辛来源为马兜铃科细辛属植物北细辛、汉城细辛和华细辛三种，而我国细辛属植物有30多种，且南北各地均有分布，极易出现混淆。
3、质量标准的不完善，难以控制指导药材的生产。近些年在药材种植过程中科技信息不灵，缺乏辨别真假的能力，盲目将伪品或混淆品当作正品来引种，收购工作依赖于传统的经验鉴别，造成错收、错用，经营使用单位发生误购误用，饮片加工缺乏规程，随意性操作较强，缺乏严格的指标控制。
深层次的理由是由于药材的质量标准不能反映量效关系，仅凭传统的经验导致药材的药用部位欠合理，过度采挖，资源减少，比如柴胡，我国南北使用的药用部位不同，治疗作用相当，北方使用地下部分资源日益减少。质量标准的不完善，导致引种驯化力度不够的品种无序进入市场，虽然国家规定了引种驯化药材进入市场的准入制度，除部分品种如西洋参、培植牛黄、熊胆粉、人工麝香等少数的品种外，包括丹参、桔梗、柴胡、党参等的引种品种均是模糊的身份。另一方面是药品标准中绝大多数中药材及炮制品无质量优劣的判断指标，甚至导致中药材浸提品（已提取有效成分的单味药渣）的乘虚而入。更重要的原因是随着中药的深入开发利用，不断提高的卫生保健需要，迫切需要更好更新的药物资源，加速草药的开发生产就显得尤为重要。
二、完善的质量标准与草药的研究开发
我国对药用植物资源的收集研究工作本来做得不多，基础科研投入很少，草药（包括少数民族地区长期入药的植物）少有列入国家和地方标准，但这些又是实实在在在民间有相当的使用历史和影响，而且有确切的疗效。上世纪六七十年代的中草药运动，发掘了部分民间特别是边远和民族地区草药，对我们今天的开发研究有很大的现实意义。但限于当时的科技水平和指导思想，未进行充分挖掘、整理，缺乏一些基础性研究工作，导致目前对草药的研究开发的一些不科学的认识。
1、制定草药质量标准的困难所在 标准问题是我国目前科技界面临的一个很大的问题。我国加入世界贸易组织后，改革开放的步伐将进一步加快，必须迅速提高标准水平，以推动产品质量水平的提升，提高产品和产业的国际竞争力。标准化工作愈来愈显示出它不可替代的重要作用。标准是规范市场商品和市场秩序的重要依据，标准化工作是完善我国社会主义市场经济体制的必要条件，我国经济结构的战略性调整，实现科技创新和产业升级，必须有高水平的标准支撑。中药质量标准已成为中医药发展的“瓶颈”，它是中药现代化的关键问题。草药大部分尚无标准可依，因而面临比中药材更大的难题。
2、突破传统经验与现代科学的屏障 药物的发现，最初源于人们的生活经验。我国中药理论主要是经验的积累和总结。无论是药物的性味、归经、功效、禁忌等理论知识，抑或是采集、加工、炮制、剂量、加减配伍等实用技巧，都带有浓厚的经验色彩。在临床上，具有不同经验的中医师使用同一味药物，每可获得不同的功效。资深的老中医又常常可通过加减剂量、调整配伍、改变炮制或煎熬等众多途径来改变药效，这样就使得中药成分更加复杂。由于中药的多成分、多靶点的特点，其有效成分很难测定，因此制定中药质量标准也就更加困难。
3、取长补短，加快实现草药质量标准现代化 借鉴目前尽管不完善的中药材的研究成果和研究体系，研究草药的质量标准。目前中国药典一部和地方药材标准收录的检定方法是用于对正常进行监测的，也就是针对真药的，中药质量标准的规定远远不能满足市场经济和中医药发展的需要，中药需要制定一个完全可行的，能够为中外医药界接受的质量标准，这就需要建立有中药特色的质量控制体系。复方中药的整体作用特点决定了中药不同于西药。中药的质量控制方法必须能对起效的全成分（有机成分、无机成分和络合物成分等）进行控制。确定与疗效相关的主要化学成分，并建立相关成分的定量测定方法和定性鉴别方法。只有这样，所建立的质量控制体系才能真正达到控制内在质量、保证用药安全有效的目的。
4、保护性开发利用 对一些目前已知药用价值，已经开发利用的植物进行保护研究，繁育驯化，起到保护资源、扩大资源的目的。对一些目前未知药用价值，甚至可能是未知的植物种类进行保存研究，起到扩大资源量，保护已有物种的目的。比如太白的“七药”、“参药”。
三、 制定草药标准的可执行途径
质量标准的制定和提高是建立在对其内在质量的深入研究基础上的，要吸收各学科的研究成果，因此，用药理论研究、基础研究、一些新技术的应用研究等很重要。产业的现代化，归根结底要体现在其产品的现代化上；生产的现代化归根结底要体现在产品质量可控的现代化上。我国中药目前还很难通过各国的药品管理标准而作为药品进入国际市场。在国际市场上我国中药产品主要还是以保健品和食品添加剂的形式出口，影响了我国中药产业现代化、国际化的发展。制定合理可行的质量标准是行业发展的当务之急。
1、遵循政策法规和行业规范，采用多模式综合研究 国家已经制定出中药种植的GAP，生产的GMP，实验室管理的GLP，销售的GSP等，以及药品注册的管理办法和新药研究的技术要求，都是草药研究开发的行动指南。利用这些法规帮助解决草药标准中的实验室技术问题，同时解决草药产品的均一性问题。在中医理论指导下的现代中药模式，在西医理论指导下的化学药模式（包括中草药有效成分的结构修饰）和在西医理论指导下的植物药（洋中药）模式，都是目前中药现代化可以借鉴或采用的模式。
2、重视有害组分的研究与控制 现在欧美以及日本和东南亚国家，都把有害元素如砷、汞、铅、铜、铬、镍、镉、农药残留量、限制性微生物等指标作为技术壁垒，限制我国的外贸出口。对药品的要求，“安全、有效和可控”是国际共识，我们不能基于对中药的传统认识，把思维停留在无毒付作用或是药三分毒的观念上，应该对中药尤其是草药的毒性有客观的评价。对于银杏酸的认识，使我们明白了科技对植物药研究的重要性；对砷化物的再认识，使我们明白了不能局限于简单的有毒和无毒的标准。对关木通的再认识，使我们明白了如何正确继承祖先留给我们的宝贵遗产。中医药的博大精深，有对人类巨大的贡献，但在一定程度上造就了自身发展的艰难。
现代化的分析手段和现代化的仪器设备为我们提供了可靠的保障，国家的相关标准为我们提供有力的技术支撑。国家对外贸易经济合作部2001年4月23日颁布的药用植物及制剂进出口绿色行业标准规定，虽然重金属种类偏少，同时又低于国家在其它食用作物上所规定的残留标准，但还是可以参考。例如：镉：药材规定为≤0.3，低于国家规定的无公害蔬菜0.05与稻米≤0.2 ；汞：药材为≤0.2，低于无公害蔬菜0.01与稻米≤0.02 ；铅：药材为≤5.0，低于无公害蔬菜0.2与茶叶2.0（紧压茶3.0）；砷：药材≤2.0，低于无公害蔬菜0.5与稻米≤0.7以及茶叶（无公害、出口）0.5 。样品中农残问题，外经部颁布的药用植物及制剂进出口绿色行业标准中仅规定了六六六 （≤0.1mg/kg）、DDT（≤0.1mg/kg）、艾氏剂（≤0.02mg/kg）和五氯硝基苯（≤0.1mg/kg）。这不仅对象太少，也不符合国情。我国目前在农作物（包括药材）上广泛地使用了有机磷农药、有机氮农药、拟除虫菊酯类农药，相反我国从未使用和生产过艾氏剂农药，而五氯硝基苯也早已淘汰。当然不同作物对象，标准允许有差异，药材的标准应如何？不同药材或不同服用部分是否应有差异？必须详细探讨后决定。
3、现代分析技术和现代药理毒理技术是草药质量标准研究的基础 中药活性成分是中药防治疾病的物质基础，中药活性成分代表中药的质量，中药的质量涉及到一系列的环节（土壤、种质、炮制、储存、制剂过程等），只有建立完善的质量控制体系才能真正达到控制质量的目的。
要清楚植物的来源、生长环境、合理的药用部位、加工储藏方法，习用的范围和毒付作用等，关键是利用现代分析技术和现代药理毒理技术明确活性成分或有效部位。进行必要的化学鉴别，对主要成分或有效成分含量进行定量测定。这样才能建立科学的质量标准。
4、中药指纹图谱质控技术是实现中药走向世界的必备保证
中药指纹图谱已成为天然药物辨别真假的最有力的武器。对我国中药制定其指纹图谱是中药质量标准可执行的途径，也已是迫不急待的事情，它是实现中药现代化的必经之路。
唐代鉴真东渡，明代郑和下西洋都是中药走出国门的重要之举。中医药在东亚和东南亚由于历史的交流已为当地社会所容纳。某种意义上讲，现在说的天然药物走向世界，是指走出东方文化圈，走向西方发达国家，走向当代世界文化圈。作为现代文化圈，对药品的要求，“安全、有效和可控”是国际共识。对于中成药这样的物质群的质量控制方法近二十年来也日趋共识。日本汉方药主要生产企业在八十年代就已经在企业内部采用高效液相指纹图谱控制质量。他们把传统方剂，采用地道药材，按饮片配方煎煮得到的煎汁作为标准指纹图谱。对大生产的原料、配方和工艺严格控制，使成品指纹图谱于标准指纹图谱一致。欧洲一直比较重视草药的医疗作用，对草药的质量控制也殊途同归，采用了指纹图谱方法。德、法联合开发的银杏叶提取物EG6761是一个典范。他们在研究中发现银杏叶提取物的医疗作用是提取物所得物质群的整体作用结果。德、法联合集团的技术负责人说，EG6761提取物是一个“整体”，正是这样一种混合物保证了其所具有的治疗作用。他们进行了长期的研究，把混合物所含内酯和黄酮相互分离，则“都不具备全部提取物整体的功效”。在这一点上，和我们对中成药的疗效是物质群整体的功效这样的认识是一致的。而对于这样一个“整体”的质量控制，现在也是采用高效液相指纹图谱方法。贯叶连翘用于治疗抑郁症，从德国传到美国，使该产品成为一九九八年美国草药市场令人注目的热点。美国采用指标成分金丝桃素含量作为质量控制标准，但是，近年一些研究发现此成分无甚抗抑郁作用，而德国公司一直采用指纹图谱整体控制技术，被认为更合理。美国FDA最近几年制定的植物草药指南中已经明确把指纹图谱作为这类混合物质群的质量控制方法。
总之，以指纹图谱作为中成药、草药提取物这类含有混合物质群的质量控制方法，已经成为目前国际共识。面对这样的现实，我们应该积极对待。要在吸收消化国际上这方面已有成果的同时，更注重结合中药情况广泛实践，及时总结，建立起符合中药特色的指纹图谱质控技术体系，与国际双向接轨。
5、建立起科学、客观、先进的中药质量标准新体系
以主产地药材的质量状况作为草药质量的控制标准，注重量效关系研究，建立量效全息库或智能化学全息库，旨在克服现行只测定少数成分来控制中药质量的分析方法所难以避免的片面性，建立中药客观、可靠、合理、有效的质量评价与质量控制方法，实现中药质量标准化控制的目标。
作为一种中药，它的有效成分含量应该在什么范围，各有效成分（包括直接有效成分和间接有效成分）的含量之间应该保持什么样的比例关系才合适呢？这个问题目前尚难以回答。因为一般地讲现在还不大清楚每味中药的有效成分是什么，或者有多少种有效成分，更不知道为了发挥良好的药效，各成分之间需要什么样的比例关系。有一个办法有可能解决这个问题。那就是从“主产地药材”上找出路。
中药的“道地药材”研究有可借鉴的地方。经过数千年的临床实践证实其疗效确切，并且到目前为止仍然公认它是质量优良、疗效最好的药材。因此可以认为“道地药材”本身具有最合适的有效成分含量范围和最佳的各成分之间比例关系，包括直接有效成分和间接有效成分。而且道地药材一般都有固定的产地、明确的采集期和讲究的加工方法，因此道地药材的质量和疗效一般说来比较稳定。草药正好具备“道地药材”部分特点。
可以根据“本草”书中记载和传统的用药经验，并结合当前中医用药的实际来进行。关于质量指标的研究，确定疗效部位后，可以选择草药的化学指纹图谱，该指纹图谱可以反映这个药材所含的全部化学成分或者大多数成分的情况，那么这样的指纹图谱就代表了这个中药的综合化学特征。
由于化学成分是疗效的基础，那么具有同样的化学特征的药材就应该具有相同的疗效。这样以后如果想知道一个药材是否是道地药材或者具有与道地药材同等质量和疗效的药材，就可以检测它的化学指纹图谱，看看是否与道地药材的图谱一致，就可得出结论。换句话说，道地药材的化学指纹图谱（即特定的整体化学信息）就可以作为优质药材的主要质量标准，以这个质量标准进行质量检测，就可以实现对中药材的真正客观、可靠、合理、有效的质量评价和质量控制，达到质量标准化的目标。
要研究中药的整体化学信息，除对中药全成分（这里指在特定条件下如高效色谱条件下的全成分、无机成分等）进行分析，还可以利用比如分子免疫学的技术研究决定遗传特征的信息大分子，包括DNA、RNA及蛋白质，针对中药的物种进行鉴别和质量评价，解决专属鉴定的问题。
基于上述思路和研究现状，作为中药质量控制研究的新方法和新策略，应该以道地药材的质量状况作为控制标准，研究建立以药材整体化学信息为基础的“智能化学全息库”或“量效全息库”。
四、展望
中药质量标准是中药现代化的前提，只有可控中药的质量，才能使中药现代化顺利进行，也只能有了可靠的中药质量标准，才能最终实现中药现代化目标。草药的开发，为中药的发展又能提供新的资源，从而保证中药的可持续发展。我国不但应尽快描绘出目前国际公认的中药指纹图谱，还要不断采用现代科学技术探索新的既符合中医临床传统用药习惯，又与药品质量可控的国际要求接轨的中药质量标准，以使我国中药产业处于世界领先地位。
回复 #1 loushizhuren 的帖子
巧妇难为无米之炊，优质的中药是良医的法宝，国家应该加大中药监管力度，这样才能提高中医的治疗的成功率，提高中医的威信，光大我们的中医！
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